作者：刘海霞 金文婷 马玉燕

审阅：胡必杰 潘珏

【资料图】

一、病史简介

女性，66岁，江苏启东人，2022-11-28入住中山医院感染病科。

主诉：发现颌下淋巴结无痛性肿大半年。

现病史：

2022-5 自扪及颌下肿物，无疼痛，无发热，但有乏力，未诊治。 

2022-10-17 就诊当地医院，行B超：双侧颌下腺弥漫性增粗，双侧颌下淋巴结显示。颈部CT：双侧颈部间隙、锁骨上下及纵膈内多发肿大淋巴结，多组副鼻窦炎症。胸部CT：两肺多发微小结节（部分钙化），左肺下叶肺大疱，两肺少许条片灶。右侧腋窝及纵膈内多发肿大淋巴结。右颈部肿块穿刺：涂片中见较多淋巴细胞，未见恶性肿瘤证据。查T-SPOT阳性（具体数值不详），考虑淋巴结结核，抗痨2周后自行停药。

2022-11-14 我院门诊查γ-干扰素释放试验(QFT):阳性。超声：双侧颌下腺慢性炎症可能，双侧颈部淋巴结稍大。

患病以来，精神、胃纳、夜眠可，二便无殊，体重近半年下降10kg。

既往史：高血压5年；糖尿病2年；否认半年内猫抓史。

二、入院检查（2022-11-28）

【体格检查】

T 36℃，P 98 次/分，R  17 次/分，BP 144/87mmHg 

神清，精神可，可扪及双侧颌下淋巴结肿大，较大者2*1.5cm，质韧，活动度可，无压痛，表面无红肿破溃等。双肺呼吸音清，心瓣膜区未及杂音，全腹软无压痛，双下肢不肿，脑膜刺激征(－)。

【实验室检查】

血常规：WBC 5.26×10^9/L，N 57.3%，HB 125g/L，PLT 215×10^9/L

炎症标志物：hsCRP 1.0mg/L，ESR 87mm/H，PCT

肝肾功能：ALT/AST 13/20 U/L；Alb 43g/L；sCr 50μmol/L

T-SPOT 抗原A38/抗原B62(阴性/阳性对照：0/218)，G试验、GM试验 、隐球菌荚膜抗原、EBV-DNA、CMV-DNA，均阴性

IgG：24.92g/L，IgA：4.74g/L，IgM：0.99g/L，IgE：152 IU/mL，IgG4：19g/L

ANA颗粒1:100，余自身抗体、免疫固定电泳、肿瘤标志物、甲状腺功能阴性

细胞免疫 ：CD4 599cells/uL；CD8 225cells/uL；CD4/CD8 2.7

【辅助检查】

2022-11-28 心电图：正常心电图。

2022-11-28 浅表淋巴结超声：双侧颌下腺弥漫性病变伴周围淋巴结肿大；双侧颈根部及右侧腋窝淋巴结肿大，建议穿刺活检。

2022-11-28 胸部CT：两肺散在炎性结片灶可能大；左肺下叶局灶性气肿。两侧锁骨区、纵隔及右侧腋窝多发肿大淋巴结，请随访。

2022-11-28 腹盆增强CT：肝门部淋巴结增大，肝左叶小囊肿；肝内外胆管稍扩张；脾脏脉管瘤可能，请随访；左肾囊肿。右侧附件区囊性灶伴钙化，良性病变机会大。

三、临床分析

患者老年女性，双侧颌下及颈部淋巴结肿大半年，伴乏力、体重下降，查WBC、CRP、PCT不高，ESR升高，T-SPOT阳性，浅表淋巴结超声：双侧颌下腺弥漫性病变伴周围淋巴结肿大，双侧颈根部及右侧腋窝淋巴结肿大，短期抗结核2周效果不佳。综合考虑颌下及颈部淋巴结肿大原因待查，诊断与鉴别诊断如下：

1、感染性疾病：

结核感染：患者双侧颌下及颈部淋巴结肿大、体重下降、T-SPOT阳性、血沉升高，考虑结核感染不除外；外院颈部淋巴结穿刺涂片中仅见较多淋巴细胞，未见肉芽肿或凝固性坏死，短期抗结核效果不佳，可进一步行淋巴结完整活检做病理、Xpert或mNGS、微生物学涂片及培养等检查以明确或排除诊断。

其他病原体感染：患者慢性病程，伴乏力、体重下降，累及淋巴结，无发热等明显全身毒性症状，需考虑慢性低毒力感染病原体如NTM、诺卡菌、巴尔通体等感染可能；但患者无免疫低下因素，无犬猫饲养及新近猫抓史，外院淋巴结穿刺未见肉芽肿或坏死，可再次行淋巴结完整活检行病理、微生物涂片及培养、分枝杆菌多重PCR或mNGS等寻找依据。

2、非感染性疾病：

淋巴瘤：该患者消耗症状起病，外院颈部、胸部CT显示颈部、腋窝、纵隔多发淋巴结肿大，需考虑淋巴瘤等肿瘤性疾病可能，但该患者无发热，且外院穿刺活检未见明显肿瘤依据，故必要时需完整淋巴结活检，寻找病理依据。

风湿性疾病：全身多发淋巴结肿大，ANA 1：100，外周血IgG、IgG4升高，补体水平降低，需考虑IgG4相关性疾病，入院后可行淋巴结活检进一步明确。

四、进一步检查、诊治过程和治疗反应

2022-11-30 予左氧氟沙星0.5g ivgtt qd+阿米卡星0.6g  ivgtt qd 抗感染。痰涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，XPERT-TB阴性。

2022-12-02 整形外科行右侧下颌部肿大组织完整切除活检术，组织匀浆涂片找细菌、真菌、抗酸杆菌阴性，XPERT-TB阴性。

2022-12-05 术后初步病理：送检唾腺组织，小叶间可见淋巴滤泡形成，部分腺泡萎缩，并可见小血管周围炎，部分小导管周围可见间质玻璃样变，小叶间质纤维略增生，考虑自身免疫相关病变。活检组织细菌培养阴性，mNGS检测阴性（12-02送检）。

2022-12-07 风湿科会诊考虑IgG4相关疾病，予来氟米特 10mg bid po+泼尼松龙片20mg qd po，辅以抑酸护胃预防骨质疏松等对症，调整为异烟肼、利福平二联预防性抗结核治疗，口服带药出院。

出院后随访

出院后随访

2023-01-13 痰、活检组织分枝杆菌培养阴性。

2023-06-18 电话回访：体温平，颌下及颈部肿大淋巴结较前缩小，体重较前增加5kg，出院后当地医院随访，激素逐步减量，2023-03已停用。

五、最后诊断与诊断依据

最后诊断：

IgG4相关性Miculicz病

诊断依据：

患者老年女性，双侧颌下及颈部淋巴结肿大半年余，伴乏力、体重下降等消耗症状；WBC、CRP不高，ESR明显升高，血IgG、IgG4升高，补体水平降低；浅表淋巴结超声见双侧颌下腺弥漫性病变伴周围淋巴结肿大，双侧颈根部及右侧腋窝淋巴结肿大；右侧下颌部肿大组织挖出活检病理形态符合Miculicz病，免疫组化提示IgG4相关硬化性疾病，激素治疗后症状好转。参考2021年IgG4相关性疾病诊治中国专家共识推荐应用的2011年日本IgG4-RD综合诊断标准：1）临床检查显示1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；2）血清IgG4升高（>1350 mg/L）；3）组织病理学检查显示：①大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；②组织中浸润的IgG4+浆细胞/IgG+浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野下IgG4+浆细胞>10个。该患者符合上述3条标准，可确诊IgG4相关性Miculicz病。

六、经验与体会

IgG4相关疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)是一种免疫介导的纤维炎性疾病，可累及多个器官。常见表现类型包括：1型IgG4相关性自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis, AIP)；IgG4相关性硬化性胆管炎，通常与1型AIP同时发生；存在大唾液腺肿大或硬化性涎腺炎，泪腺、腮腺和下颌下腺肿大，即IgG4相关性Miculicz病；眼眶疾病，常伴有眼球突出；腹膜后纤维化，常伴有慢性主动脉周围炎，通常会累及输尿管，导致肾积水和肾损伤。本例患者表现为下颌下腺及颈部淋巴结肿大，病理较为典型，故诊断为IgG4相关性Miculicz病。

IgG4-RD受累器官的病理检查为诊断的金标准，典型的病理表现包括以IgG4+浆细胞和淋巴细胞为主的组织淋巴浆细胞浸润，席纹状纤维化，闭塞性静脉炎和轻度组织嗜酸性粒细胞增多。但其他疾病如多种恶性肿瘤、肉芽肿性多血管炎、淋巴结增生症等等也有相似表现，因此单凭组织病理学表现不能诊断IgG4-RD，必须结合临床、血清学和影像学特征。只有综合这4个方面的证据，并排除潜在鉴别诊断之后才能可靠地诊断IgG4-RD。该患者临床症状及影像学检查提示双侧颌下腺及浅表淋巴结受累，血清IgG、IgG4升高、补体水平降低，病理较为典型，无感染及肿瘤相关依据，故诊断较为明确。

IgG4-RD的治疗指征包括有症状的活动性IgG4-RD患者及不存在症状，但通过生化或影像学异常(如肝转氨酶、血清胆红素或血清肌酐升高)发现疾病处于活动期的患者。初始治疗推荐使用泼尼松单药，常用剂量为0.6mg/kg(通常30-40mg)、一日1次，在2个月内逐渐减量至停药。治疗反应表现为症状改善、肿块或增大器官的体积减小、器官功能改善以及血清IgG4水平下降。对于无症状、非进展性、局限性疾病，如存在无症状性淋巴结肿大、轻度下颌下腺增大或偶然检出肺结节的患者，可采取“随诊观察”策略。但此类患者日后可能出现其他器官受累，从而需要治疗，故需定期监测(如每6个月1次)症状、体征或实验室指标改变，以发现治疗需求。对于单用糖皮质激素治疗无效或无法充分减量的患者(通常需低于5mg/d的泼尼松)，推荐使用利妥昔单抗(静脉给药1g，每15日1次，共2剂)。对于少数有多器官病变(如≥3个器官)或血清IgG4水平极高(如，超过正常上限5倍)的患者，开始治疗时就宜采用糖皮质激素+利妥昔单抗。

目前尚不十分清楚该病的自然病程和预后。该病可自发改善，但不治疗常会复发。多数患者最初对糖皮质激素有反应，但停药后常会复发。病变组织中未经控制、进展性的炎症或纤维化改变可能引起明显的器官功能障碍。部分研究提示IgG4-RD会增加恶性肿瘤发病风险，恶性肿瘤可见于各种器官和组织，在IgG4-RD诊断后首年该风险尤其高。目前还需进一步研究IgG4-RD患者恶性肿瘤风险增加的几率。

参考文献

[1] 张文,董凌莉,朱剑,等. IgG 4相关性疾病诊治中国专家共识 [J]. 中华内科杂志,2021,60(3):192-206.

[2] Bartłomiej K, Katarzyna B, Mikulicz’s disease and Küttner’s tumor as manifestations of IgG4-related diseases: a review of the literature.Reumatologia 2020; 58, 4: 243–250

[3] Zhang W, Stone JH. Management of IgG4-related disease. Lancet Rheumatol 2019; 1:e55.

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图文：小小